İlk oyundaki olayların üzerinden 20 yıl geçti. Virüs galip geldi ve insanlık yavaş yavaş ölüyor. Zombi virüsünün harap ettiği çorak topraklardan geriye kalan birkaç yerleşim yeri arasındaki iletişimi sağlayan, mal taşıyan ve haber getiren Gezgin Aiden Caldwell olarak oynuyorsun. Ancak asıl amacın, Dr. Waltz'ın çarpık deneylerinden kaçmak için çocukken geride bıraktığın küçük kız kardeşin Mia'yı bulmak. Mia'nın dünyada ayakta kalan son şehir olan Villedor'da hâlâ hayatta olabileceğini öğrendiğinde, peşini bırakmayan geçmişinle sonunda yüzleşmeye karar veriyorsun.